隆庆六年，明穆宗驾崩，年仅10岁的朱翊钧即位，是为明神宗，年号万历。他在位48年，是明朝在位时间最长的皇帝。在老师张居正的辅佐下，明神宗开创了"万历中兴"的局面。张居正去世后，他荒废朝政，甚至20多年不上朝，但局面相对来说还是稳定的。
与明神宗形成鲜明对比的，是他的孙子崇祯帝朱由检。崇祯即位后，勤于政务。同时，他抓住时机，铲除了魏忠贤的羽翼，大力清除阉党，平反冤狱。奇怪的是，崇祯勤政17年，却让明朝灭亡了，明朝不再是全国统一的政权，这是为何？
一是明神宗执政后期懈怠朝政，党争长时间存在，导致朝政日益腐败。他实施的强征矿税政策，让明朝逐渐走向衰亡。东北的满族开始崛起，万历四十七年，明军在萨尔浒之战中被努尔哈赤击败。从此，明朝在辽东的控制陷于崩溃。经过数十年的发展，满族势力进一步壮大，严重威胁了明朝的统治。
二是崇祯执政期间，自然灾害不断，也就是著名的明朝小冰河时期。自崇祯元年起，中国北方大旱，春草不生。《汉南续郡志》记载："崇祯元年，全陕天赤如血。五年大饥，六年大水，七年秋蝗、大饥等。陕西年年有大旱，百姓流离失所。"没有吃的，百姓就争相挖山中的蓬草、树皮吃，到后来只能吃观音土，最后因腹胀而死。十七年间，被饿死的百姓数不胜数。到处都是堆积如山的白骨，百姓死后都没有人处理其遗体。北方大旱，江南却出现了洪灾。洪灾、旱灾、蝗灾等灾害，对百姓来说是巨大的考验。
三是除了旱灾、蝗灾，还有瘟疫，而且是烈性传染病。崇祯十三年，顺德府、河间府和大名府均爆发了大瘟疫。次年，疫情进一步扩大，从河北地区传到了京城。崇祯十六年夏秋间发生的腺鼠疫，到第二年春天转化为肺鼠疫。北京城内的百姓死亡率在百分之四十以上，十室九空。全国其他地方，也在爆发瘟疫。据不完全统计，万历和崇祯年间的两次鼠疫大流行中，华北陕、晋、冀3省死亡人数至少在千万人以上。
四是战乱不断。自然灾害和瘟疫的流行，让地方政府处于十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变起义不断爆发。其中，最著名的就是李自成的起义军。虽然崇祯帝多次派兵围剿流寇、镇压起义，但收效甚微。此时，满清势力不断骚扰入侵。朝廷苦于两线作战，每年的军费支出高达两千万两白银以上。但国库早已入不敷出。缺乏军饷，导致明军内部不断发生骚乱哗变。
可以说，当时明朝是内忧外患。种种原因之下，明朝最终走向了灭亡。
